Στην πράξη ο ΕΔΕΣ ανέπτυξε έντονη αντιστασιακή δράση, από το 1942 και εντεύθεν, κυρίως στην Ήπειρο γενέτειρα του Συνταγματάρχη Ν. Ζέρβα, αλλά και σε άλλες περιοχές της κατεχόμενης Ελλάδος. Σε γενικές γραμμές, μπορεί να λεχθεί, ότι ο ΕΔΕΣ αντιπροσώπευε τον αστικό, φιλελεύθερο πολιτικό κόσμο.
Στις 9 Σεπτεμβρίου 1941 ιδρύθηκε στην Αθήνα της Κατοχής ο Εθνικός Δημοκρατικός Ελληνικός Σύνδεσμος (ΕΔΕΣ) από τον Ναπολέοντα Ζέρβα, τον Λεωνίδα Σπαή και τον Ηλία Σταματόπουλο, με αρχικά αντιμοναρχικό χαρακτήρα και σκοπό για αντιστασιακή δράση κατά των Γερμανών και των Ιταλών κατακτητών.
Στις 29 Φεβρουαρίου 1944 υπογράφτηκε η «Συμφωνία της Πλάκας» (ή «Μυρόφυλλου – Πλάκας» κατ’ άλλους) μεταξύ των κυριότερων ελληνικών αντιστασιακών οργανώσεων ΕΑΜ-ΕΛΑΣ, ΕΔΕΣ και ΕΚΚΑ, υπό την αιγίδα των Βρετανών, προκειμένου έτσι να δοθεί ένα τέλος στις σφοδρότατες εμφύλιες συγκρούσεις του προηγηθέντος τετραμήνου, στον «πρώτο γύρο του Εμφυλίου», όπως έχει καθιερωθεί να λέγεται, δηλαδή στη διάρκεια της Κατοχής!
Στις 25 Νοεμβρίου 1942, ανήμερα της μεγάλης θρησκευτικής εορτής στη Μνήμη της Αγίας Αικατερίνης της Μεγαλομάρτυρος Αγίας Αικατερίνης, σημειώθηκε ένα από τα μεγαλύτερα – ως τότε – σαμποτάζ στην κατεχόμενη από τις δυνάμεις του Άξονος Ευρώπη.
