Θεωρείται από τις σημαντικότερες μονές της χώρας η οποία εξελίχτηκε σε προσκυνηματικό κέντρο. Είναι κτισμένη βορειοανατολικά της πόλεως των Σερρών σε απόσταση 12 χιλιομέτρων. Κτίτορας της μονής είναι ο Αγιορείτης μοναχός και μετέπειτα επίσκοπος Εζεβών Ιωαννίκιος, που γεννήθηκε στις Σέρρες περί το 1225.
Νεαρός έγινε μοναχός στον Άθωνα, αλλά γεγονότα έκτακτα και σημαντικά ανάγκασαν να επιστρέψει , για να εκπαιδεύσει ως κηδεμόνας τον ανήλικο ανεψιό του Ιωακείμ. Παρά τις επιφυλάξεις του, ο Ιωακείμ εξελέγη επίσκοπος Ζιχνών, θέση που αποδέχθηκε, όταν βεβαίωσε το θείο του πως δε θα λησμονήσει τη μονή της μετανοίας του. Μετά τη χειροτονία του Ιωακείμ το 1288 σε επίσκοπο Ζιχνών, ο κτίτορας της Ιεράς Μονής του Προδρόμου εκλέχθηκε το 1290 επίσκοπος στη Μητρόπολη Σερρών επισκοπής Εζεβών την οποία ποίμανε για βραχύ χρονικό διάστημα. Επέστρεψε στην Ιερά Μονή του Τιμίου Προδρόμου όπου και το 1300 απεβίωσε σε ηλικία 75 χρονών. Ο επίσκοπος Ζιχνών Ιωακείμ μετά το θάνατο του θείου του ανέλαβε το έργο της αυξήσεως και προστασίας της μονής.
Το 1328 η επισκοπή Ζιχνών προβιβάσθηκε σε μητρόπολη. Ο μητροπολίτης Ζιχνών Ιωακείμ με το κύρος της νέας του θέσης φροντίζει συντάσσοντας το 1324 το Τυπικό της Ιεράς Μονής του Προδρόμου.. Λίγο πριν το τέλος του παραιτήθηκε από το μητροπολιτικό θρόνο Ζιχνών και επέστρεψε στη μητέρα Ιερά Μονή του Τιμίου Προδρόμου στην οποία έγινε μοναχός παίρνοντας το όνομα Ιωάννης. Κοιμήθηκε στην Ιερά Μονή του Τιμίου Προδρόμου στις 12 Δεκεμβρίου του 1333. Την προστασία και συνδρομή τους προς το μοναστήρι του Μενοικέως πρόσφεραν και οι Αυτοκράτορες του Βυζαντίου, Ανδρόνικος Β' και Ανδρόνικος Γ' Παλαιολόγος ενώ ο Ιωάννης ΣΤ' Καντακουζηνός καθώς και ο Σέρβος ηγεμόνας Στέφανος Ντουσάν. Αυτό επέλεξε, ο πρώτος μετά την άλωση της Κωνσταντινουπόλεως Οικουμενικός Πατριάρχης Γεννάδιος ο Σχολάριος για να εφησυχάσει. Εδώ έγραψε τα σπουδαιότερά του θεολογικά έργα και πέθανε μετά το 1472. Τάφηκε, ο Οικουμενικός Πατριάρχης Γεννάδιος ο Σχολάριος στο μοναστήρι του Προδρόμου. Το 1571 οι Τούρκοι, παρά την προστασία των σουλτανικών εγγράφων, ερήμωσαν τη Μονή. Το 1650 και το 1729 το μοναστήρι, εξ αιτίας ανυπέρβλητων δυσκολιών, εγκαταλείπεται από τους πατέρες. Το 1764 το Οικουμενικό Πατριαρχείο παραχωρεί τη Μονή του Προδρόμου στον Πατριάρχη Σεραφείμ Β' ως ησυχαστήριο του. Η συμμετοχή των πατέρων της Μονής στο επαναστατικό κίνημα του 1821 ήταν σημαντική. Οι νεότεροι πατέρες πολέμησαν μαζί με τον Εμμανουήλ Παπά ενώ το μοναστήρι βοήθησε υλικά τον αγώνα.
Κέντρο πνευματικό και φάρος εθνικού προσανατολισμού ήταν το μοναστήρι του Τιμίου Προδρόμου για τους Σερραίους. Τον Ιούλιο του 1917 το Μοναστήρι του Τιμίου Προδρόμου παθαίνει τη χειρότερή του καταστροφή. Στις 27 Ιουλίου του 1917 οι Βούλγαροι εξορίζουν τους τριάντα πατέρες της Μονής και στις 29 του ιδίου μήνα αφαιρούν από τη βιβλιοθήκη της τριακόσιους δώδεκα τόμους περγαμηνών και χαρτόων χειρογράφων καθώς και όλα τα ανεκτίμητα κειμήλια της. Σήμερα ένας μεγάλος αριθμός από το σύνολο των αφαιρεθέντων χειρογράφων και χιλίων πεντακοσίων εντύπων βιβλίων έχουν εντοπιστεί στη Βουλγαρία και κρατούνται παράνομα στο ίδρυμα Ivan Dujcev. Η επιστροφή των πατέρων στη Μονή μετά τον εκτοπισμό τους το 1917 έδωσε ζωή στο ιερό καθίδρυμα, την οποία και πάλι οι Βούλγαροι το 1941 αφαίρεσαν με την αρπαγή της περιουσίας του. Το μοναστήρι έκτοτε βρισκόταν σε μια φθίνουσα πορεία.