Η Ιερά Μονή του Τιμίου Προδρόμου Σερρών, στα δυτικά μιας βαθιάς χαράδρας του Μενοίκιου Όρους, αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα κέντρα του Ορθόδοξου μοναχισμού στα Βαλκάνια. Η ίδρυση της το 1270 και η μακραίωνη ιστορία της μαρτυρούν τον πολιτισμό, την παράδοση και την πλούσια πνευματικότητα του Βυζαντίου.
Ως πρώτος ιδρυτής της θεωρείται ο άγιος Ιωαννίκιος. Σερραίος στην καταγωγή ο Ιωαννίκιος, το έτος 1250 επέλεξε το Άγιον Όρος, για να μονάσει. Σχεδόν δέκα χρόνια αργότερα η είδηση του θανάτου του αδερφού του και της συζύγου του, τον ανάγκασαν να επιστρέψει εσπευσμένα στην πατρίδα του για να αναλάβει την κηδεμονία του διετούς ανηψιού του Ιωακείμ.
Για πολλά χρόνια έζησε ως ασκητής σε σπήλαια και κελλιά στις ορεινές πλαγιές του Μενοικείου Όρους. Από δίπλα τον ακολούθησε και ο μικρός ανηψιός του, λαμβάνοντας κοντά στον θείο του μοναχική παιδεία. Η ολοκλήρωση της περιπλάνησης του Αγίου Ιωαννικίου ως ερημίτη τον οδήγησε στην τοποθεσία όπου σήμερα είναι χτισμένη η Ιερά Μονή.
Σύμφωνα με το Τυπικόν του Μοναστηριού, επέλεξε τη θέση μίας ερημωμένης και «ασκέπου εκκλησίας», αφιερωμένης στον Άγιο Ιωάννη τον Πρόδρομο, την οποία και ανακαίνισε. Ο Κτίτωρ της Ιεράς Μονής σύντομα διαμόρφωσε τη δυσπρόσιτη εκείνη στους ανθρώπους περιοχή σε ένα συγκροτημένο κοινοβιακό ίδρυμα, το οποίο σύντομα προσέλκυσε πλήθος μοναχών.
Στο διάστημα αυτό ο ανηψιός του Ιωακείμ αναδείχθηκε σε μία σημαντική πνευματική φυσιογνωμία της ευρύτερης περιοχής αναλαμβάνοντας το 1288 την Επισκοπή της Ζίχνης. Το 1300 εκοιμήθη ο άγιος Ιωαννίκιος, πλέον και Επίσκοπος Εζεβών, παρέδωσε το πνεύμα του στον Κύριο. Τον διαδέχθηκε, ως ο ανιψιός του Ιωακείμ.
Ο δεύτερος Κτίτορας της Ιεράς Μονής, παράλληλα με τα επισκοπικά του καθήκοντα, ανέλαβε ένα σημαντικό έργο ανοικοδόμησης, περιφρούρησης και διαφύλαξης των κεκτημένων της μονής, για την οποία μάλιστα όρισε να είναι άβατη.
Μετά την κοίμηση του Β” Κτίτορα της, η Ιερά Μονή Τιμίου Προδρόμου συνέχισε να ευημερεί με την βοήθεια τοπικών αρχόντων όπως ο Κωνσταντίνος Χολεβιάρη που το 1342 αφιέρωσε στην μοναστική κοινότητα τον ναό του Τιμίου Προδρόμου στην πόλη των Σερρών (σημερινό Προδρομούδι).
Κατά την περίοδο της Σερβοκρατίας στην περιοχή των Σερρών (1345-1371), οι Ορθόδοξοι Σέρβοι ηγεμόνες Στέφανος Δουσάν και Ιωάννης Ούγκλεσης προστάτευσαν και ενίσχυσαν την Ιερά Μονή. Η σύζυγος του Κράλη Δουσάν Ελένη υπήρξε ενεργός έφορος της μονής. Η παράδοση της εφορευτικής παρουσίας γυναικείων μελών της Σερβικής βασιλικής αυλής στη Μονή Προδρόμου διασώζεται έντονη στην τέχνη, την αρχαιολογία, την τοπογραφία αλλά και την προφορική παράδοση της.
Μετά την άλωση της Πόλης, ο Γεννάδιος Σχολάριος, ο πρώτος μετά το 1453 Πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως, αφού παραιτήθηκε από τον πατριαρχικό θρόνο, αποσύρθηκε στη μονή Τιμίου Προδρόμου όπου και εμόνασε (1457-1472) μέχρι το τέλος της ζωής του. Η ησυχία του Μενοικείου Όρους υπήρξε βασικός λόγος της επιλογής του ενώ η παρουσία των συλλογών της περίφημης μοναστηριακής βιβλιοθήκης τον ενίσχυσαν στο πλούσιο συγγραφικό του έργο.
Την περίοδο αυτή, η μονή συνέδεσε στενά το όνομά της με τον άγιο Ραφαήλ, ο οποίος αφού μυήθηκε στη ασκητική ζωή, εκάρη μοναχός στη Μονή του Προδρόμου.
Το 1821, οαρχηγός μάλιστα του επαναστατικού κινήματος στη Μακεδονία, ο Εμμανουήλ Παπάς, συνδεόταν στενά με την μοναστική κοινότητα η οποία του είχε παραχωρήσει οίκημα εκτός του περιβόλου του μοναστηριού.
Η λειτουργία ελληνικής σχολής από το 1825 και Ιερατικής από το 1869 επιβεβαίωσαν την επωνυμία που δικαιολογημένα είχε κερδίσει χάρη στη λογιοσύνη των μοναχών και την πλούσια βιβλιοθήκη της, ως «Μονή των Γραμμάτων».
Η κατάσταση όμως έμελλε να αλλάξει ριζικά από τις πρώτες δεκαετίες του επόμενου 20ου αιώνα. Η βουλγαρική στρατιωτική παρουσία κατά τις πολεμικές συρράξεις της δεύτερης δεκαετίας του 20ου αιώνα στο χώρο της ανατολικής Μακεδονίας (Α΄ και Β΄ Βαλκανικοί Πόλεμοι, Α΄ Παγκόσμιος Πόλεμος) και ειδικότερα στην περιοχή των Σερρών, προκάλεσαν τρομερά δεινά στην Ιερά Μονή.
Αποκορύφωμα της καταστροφής υπήρξαν τα γεγονότα του Ιουνίου του 1917, όταν προσχεδιασμένη λεηλασία από τον υποχωρούντα Βουλγαρικό στρατό στέρησε από την Ιερά Μονή μεγάλο αριθμό των πολυτίμων χειρογράφων της και των ιερών κειμηλίων της. Ως αποτέλεσμα αυτής της αρπαγής πολλοί από τους θησαυρούς της βρίσκονται στη Σόφια ενώ άλλοι κοσμούν βιβλιοθήκες και μουσεία της Ευρώπης.
Την ερήμωση της μονής ολοκλήρωσαν τα γεγονότα του δευτέρου Παγκοσμίου Πολέμου αλλά και τα δεινά του αδελφοκτόνου εμφυλίου πολέμου που ακολούθησε αμέσως μετά.
Αυτήν την ερειπωμένη μονή, το 1986 ήρθε να αναλάβει η γυναικεία αδελφότητα από την Ιερά Μονή Παναγίας Οδηγητρίας Πορταριάς Βόλου συνεχίζοντας το σημαντικό της έργο.